Erasmus MC heeft ervoor gezorgd dat je Mijn BSL eenvoudig en snel kunt raadplegen. Je kunt je links eenvoudig registreren. Met deze gegevens kun je thuis, of waar ook ter wereld toegang krijgen tot Mijn BSL.
Om ook buiten de locaties van Erasmus MC, thuis bijvoorbeeld, van Mijn BSL gebruik te kunnen maken, moet je jezelf eenmalig registreren. Dit kan alleen vanaf een computer op een van de locaties van Erasmus MC.
Eenmaal geregistreerd kun je thuis of waar ook ter wereld onbeperkt toegang krijgen tot Mijn BSL.
Login
Als u al geregistreerd bent, hoeft u alleen maar in te loggen om onbeperkt toegang te krijgen tot Mijn BSL.
Robotgeassisteerde PSMA-radiogeleide chirurgie bij recidiverend prostaatkanker met de DROP-IN-gammaprobe
Het eerste prospectieve haalbaarheidsonderzoek
Auteurs:
drs. Hilda A. de Barros, dr. Matthias N. van Oosterom, drs. Maarten L. Donswijk, dr. Jeroen J. M. A. Hendrikx, dr. André N. Vis, prof. dr. Tobias Maurer, prof. dr. Fijs W. B. van Leeuwen, prof. dr. Henk G. van der Poel, dr. Pim J. van Leeuwen
In dit prospectieve, in vivo haalbaarheidsonderzoek met 20 patiënten met recidiverend prostaatkanker is onderzocht of een geminiaturiseerde DROP-IN-gammaprobe mogelijkheden biedt voor robotgeassisteerde op PSMA gebaseerde radiogeleide chirurgie (RGC) (NCT03857113). Patiënten met ≤ 3 prostaatkankerrecidieven in het kleine bekken (lokaal of lymfeklier) op een PSMA PET-CT-scan na primaire behandeling werden geïncludeerd. Na intraveneuze toediening van een 99mTechnetium-gelabeld PSMA-ligand (99mTc-PSMA-I&S) vond met de DROP-IN-gammaprobe robotgeassisteerde PSMA-RGC plaats. Primair werd de haalbaarheid van robotgeassisteerde PSMA-RGC onderzocht. Met behulp van de DROP-IN-probe konden 19 van de 21 (90%) preoperatief geïdentificeerde laesies gereseceerd worden. Op laesieniveau bedroeg de ex-vivosensitiviteit van PSMA-RGC 86% en de specificiteit 100%. Bij één patiënt trad een Clavien-Dindo-graad V‑complicatie op. Wij concluderen dat de DROP-IN-gammaprobe robotgeassisteerde PSMA-RGC mogelijk maakt. Met deze procedure is de intraoperatieve detectie en resectie van zowel nodale als lokale prostaatkankerrecidieven mogelijk.
Opmerkingen
Dit artikel is eerder gepubliceerd als: De Barros HA, van Oosterom MN, Donswijk ML, Hendrikx JJMA, Vis AN, Maurer T, et al. Robot-assisted prostate-specific membrane antigen-radioguided salvage surgery in recurrent prostate cancer using a DROP-IN gamma probe: the first prospective feasibility study. Eur Urol. 2022; 82(1):97–105. https://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(22)01672-4/fulltext.
Introductie
De introductie van beeldvorming met positronemissietomografie (PET) van het prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA), een transmembraaneiwit dat tot overexpressie komt op het celmembraan van prostaatkankercellen, heeft de nauwkeurigheid voor de detectie van prostaatkankermetastasen aanzienlijk verbeterd in vergelijking met conventionele beeldvorming [1‐3]. De beschikbaarheid van PSMA-PET heeft geleid tot toegenomen interesse in metastasegerichte therapie, zoals stereotactische bestraling en salvage pelviene lymfeklierdissectie bij patiënten met oligometastatische ziekte [4, 5]. Helaas heeft een aanzienlijk percentage van de patiënten een persisterend verhoogd prostaatspecifiek antigeen (PSA) na salvage pelviene lymfeklierdissectie [6‐8]. Dit is mogelijk het gevolg van een incomplete resectie van metastatische laesies [6, 7, 9]. In de literatuur worden bekkenlymfekliermetastasen na salvage pelviene lymfeklierdissectie gevonden bij > 20% van de patiënten [6]. In een kleine serie van patiënten met een persisterend PSA na salvage klierdissectie werd zelfs postoperatief met PSMA-PET bij 63% van de patiënten een laesie aangetoond die reeds preoperatief zichtbaar was [9].
Intraoperatieve lokalisatie van prostaatkankerrecidieven is sterk verbeterd na introductie van radioactief-gelabelde PSMA-liganden, wat radiogeleide chirurgie (RGC) mogelijk maakte. Na intraveneuze injectie binden radioactieve tracers zich aan PSMA-positieve prostaatkankerlaesies. De eerste generatie PSMA-tracers die werden toegepast bij PSMA-RGC waren gelabeld met 111Indium (111In-PSMA-617) [5, 10]. De gunstiger eigenschappen van het latere 99mTechnetium (99mTc) (lagere isotoopkosten, lagere stralingsblootstelling, betere compatibiliteit met detectoren en ruime beschikbaarheid) hebben geleid tot een algemene voorkeur voor de daarmee gelabelde PSMA-liganden [4, 5, 11, 12]. Tijdens open prostaatkankerchirurgie, heeft PSMA-RGC efficiënte resectie van zowel nodale [4, 5, 13] als lokale recidieven mogelijk gemaakt [11]. Recente studies suggereren zelfs verbeterde uitkomsten na salvage PSMA-RGC vergeleken met conventionele chirurgie [13].
De beeldgeleide chirurgie is ook verbeterd door technologische ontwikkelingen in de gammaprobes. De recente klinische introductie van DROP-IN-gammaprobes maakt de toepassing van radiogeleiding in de robotgeassisteerde setting mogelijk [14‐16]. In tegenstelling tot traditionele laparoscopische gammaprobes, kan de urologisch chirurg de DROP-IN-gammaprobe autonoom positioneren, waarbij bovendien de manoeuvreerbaarheid van de probe is toegenomen.
Het doel van deze prospectieve studie was te evalueren of de DROP-IN-gammaprobe minimaal invasieve, robotgeassisteerde, PSMA-RGC mogelijk maakt bij patiënten met recidiverend prostaatkanker.
Patiënten en methoden
Studieopzet en patiëntenpopulatie
Deze monocenter, onderzoeker-geïnitieerde, prospectieve, eenarmige haalbaarheidsstudie werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie van het Nederlands Kanker Instituut (NKI), Amsterdam (ClinicalTrials.gov NCT03857113). Alle patiënten gaven schriftelijk toestemming en ondergingen een operatie tussen juni 2020 en mei 2021. Patiënten met een biochemisch recidief (BCR, gedefinieerd als PSA \(\geq\) 0,2 ng/ml bij twee opeenvolgende metingen) na eerdere curatieve behandeling (radicale prostatectomie of lokale radiotherapie) voor prostaatkanker werden geselecteerd. Patiënten mochten maximaal drie intrapelviene wekedelenlaesies verdacht voor lymfekliermetastasen (LKM) of lokale residuele ziekte op de preoperatieve PSMA PET/CT-scan hebben. Exclusiecriteria waren aanwezigheid van een andere maligniteit binnen vijf jaar voor studiedeelname, een irresectabel prostaatkankerrecief in de prostaatfossa, niet-regionale lymfadenopathie of metastasen op afstand, en een PSA \(\geq\) 4 ng/ml [17], evenals androgeendeprivatietherapie binnen zes maanden voor chirurgie.
Preoperatieve beeldvorming
Alle mannen ondergingen een 68Ga-PSMA-11- of 18F‑DCFPyl PET/CT-scan volgens het lokale protocol [18, 19] binnen 60 dagen voor salvagechirurgie. 99mTc-PSMA-I&S werd bereid zoals eerder beschreven [20]. Eén dag voor de operatie werd een eenmalige dosis 99mTc-PSMA-I&S intraveneus geïnjecteerd (mediane activiteit 541 MBq, interkwartielafstand (IKA) 526–578). Ongeveer 17 uur na injectie werd een single photon emmission computed tomography (SPECT)/CT uitgevoerd als kwaliteitscontrole voor de injectie en distributie van de tracer. Nucleair geneeskundigen van het NKI evalueerden alle preoperatieve scans om het aantal verdachte laesies en hun locatie te bepalen.
Chirurgische procedure
Alle procedures werden uitgevoerd met een da Vinci Si robot (Intuitive Surgical, Sunnyvale, CA, VS) via een transperitoneale benadering met zes poorten [21]. Een prototype, steriliseerbare DROP-IN-gammaprobe (Eurorad S.A., Eckbolsheim, Frankrijk) [16], die in de peritoneale holte werd ingebracht via of naast een 12 mm trocar in de Alexis-poort (Alexis laparoscopisch systeem, Applied Medical Corp., Rancho Santa Margarita, CA, VS), verzorgde de radiogeleiding [4, 15, 16, 22]. De probe geeft zowel akoestische als numerieke feedback als reactie op 99mTc-activiteit en kan door de uroloog worden vastgepakt en gemanoeuvreerd met de da Vinci ProGrasp forceps (zie fig. 1).
Figuur 1
De robotgeassisteerde 99mTc-PSMA radiogeleide chirurgieprocedure. Preoperatieve a CT-scan, b PSMA PET/CT-scan, en c99mTc-PSMA-Investigation en Surgery SPECT/CT-scan tonen een laesie in de obturatorloge (aangegeven met een gele pijl) bij een patiënt met een biochemisch recidief na primaire prostaatkanker behandeling. Tijdens de operatie wordt de DROP-IN-probe (d) via een trocar (e) in de buik geïntroduceerd en autonoom gemanoeuvreerd door de uroloog met de da Vinci chirurgische console. f Radioactiviteitmeting in vivo van een vermoedelijke prostaatkankerrecidief. g Radioactiviteitmeting ex vivo van het verwijderde weefsel
×
Eerst werd de radioactiviteit gemeten in anatomische structuren in de buurt van de prostaatkankerlaesies (urineleider, arteria iliaca, vena iliaca, blaas, darmen en musculus psoas) om de hoeveelheid niet-specifieke traceractiviteit te beoordelen. Vervolgens werd de locatie van de verdachte prostaatkankerlaesie(s) in vivo gescand met behulp van de DROP-IN-probe. Ex-vivovalidatie van het signaal werd uitgevoerd met de DROP-IN-probe om succesvolle verwijdering van radioactief weefsel te bevestigen of om opnieuw het operatieveld te onderzoeken bij afwezigheid van een verhoogd signaal. Weefsels werden als radioactief beschouwd wanneer het aantal counts/s ten minste tweemaal zo hoog was als het aantal counts/s in de lokale achtergrond (lymfatisch of wekedelenweefsel). Er was gebrek aan consensus over het beste template voor de salvage klierdissectie [23], daarom werd het template gebaseerd op voorgaande klierbehandeling.
Een unilaterale salvage klierdissectie werd uitgevoerd bij patiënten die eerder behandeld waren met een extended pelviene lymfeklierdissectie of bekkenbestraling. Patiënten zonder voorafgaande bekkenklierbehandeling ondergingen een bilaterale salvage klierdissectie. Wanneer laesies zich buiten het template van een extended pelviene lymfeklierdissectie bevonden of bij een lokaal recidief, werd een gerichte resectie van de verdachte laesie en het onmiddellijk omringende weefsel (dat micrometastasen kan bevatten) aanbevolen.
Histopathologische evaluatie
Alle verwijderde weefsels werden opgestuurd voor histopathologisch onderzoek met hematoxyline en eosine kleuring (H&E) en, indien nodig, immunohistochemische pancytokeratine AE13 (CK AE1/3) kleuring. Wanneer histopathologisch bevestigde prostaatkankermetastasen niet als radioactief werden beschouwd met de gammaprobe (oftewel foutnegatief), werd een immunohistochemische PSMA-kleuring uitgevoerd (kloon 3E6; Dako, Carpinteria, CA, USA).
Alle coupes werden beoordeeld door gespecialiseerde uropathologen die waren geblindeerd voor de resultaten van de preoperatieve beeldvorming en de perioperatieve metingen van de radioactiviteit die door de DROP-IN-probe waren verricht.
Follow-up
De follow-up bestond uit serum-PSA-metingen zes weken na de operatie en daarna om de drie maanden. Alle ongewenste voorvallen die door de patiënt werden gemeld of door de onderzoeker werden waargenomen binnen 24 uur na de toediening van 99mTc-PSMA-I&S werden geregistreerd aan de hand van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. Chirurgische complicaties werden 30 dagen na de operatie beoordeeld aan de hand van de Clavien-Dindo-classificatie.
Eindpunten van de studie
Het primaire eindpunt was de haalbaarheid van de resectie van voor prostaatkanker verdachte PSMA-avide laesies, met minimaal-invasieve, robotgeassisteerde 99mTc-PSMA-RGC met de DROP-IN-gammaprobe. Secundaire eindpunten waren de diagnostische nauwkeurigheid van preoperatieve PSMA PET/CT-scans in vergelijking met histologische evaluatie, de nauwkeurigheid van SPECT/CT in vergelijking met PSMA PET/CT, overeenstemming tussen de radioactieve status (positief of negatief) van verwijderde weefsels en de uiteindelijke histologische evaluatie (goedaardig of kwaadaardig), tumor-to-backgroundratio’s (TBR’s; in vivo gedefinieerd als de radioactieve counts van prostaatkankerweefsel gedeeld door de radioactieve counts van de omringende achtergrond en ex vivo gedefinieerd als de radioactieve counts van het prostaatkankerweefsel gedeeld door het aantal counts van goedaardig weefsel), en de frequentie van een PSA-reductie > 50% en complete biochemische respons (cBR; PSA < 0,2 ng/ml) zes weken na de operatie. Tevens werd de frequentie van een biochemisch recidief (BCR; PSA \(\geq\)0,2 ng/ml bij twee opeenvolgende metingen) bij de laatste follow-up geregistreerd.
Statistische analyse
Voor het weergeven van de mediaan met de IKA, evenals voor het weergeven van de frequentie en de proportie werd beschrijvende statistiek gebruikt [24].
De sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde (PPV) en negatief voorspellende waarde (NPV) van 99mTc-PSMA-RGC en van de preoperatieve beeldvorming werden per laesie beschreven. Het aantal radioactieve counts/s van de gereseceerde weefsels (goedaardig versus kwaadaardig) werd vergeleken met een tweezijdige Wilcoxon signed-rank test. Een watervalgrafiek werd gebruikt om de PSA-verandering na 99mTc-PSMA-RGC grafisch weer te geven. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS v25 (IBM, Armonk, NY, USA) en GraphPad Prism 8.0 (GraphPad, La Jolla, CA, USA). Er was sprake van statistische significantie bij p < 0,05.
Resultaten
Haalbaarheid van robotgeassisteerde 99mTc-PSMA-RGC
20 patiënten met verdenking op een lymfeklieruitzaaiing (n = 15) of een lokaal recidief (n = 5) op PSMA PET-scan werden geïncludeerd (tab. 1 en fig. 2). Primair waren 15 patiënten (75%) behandeld met een radicale prostatectomie en vijf (25%) met radiotherapie. De mediane tijd tussen de laatste therapie en salvagechirurgie bedroeg 26 maanden (IKA 11–47). Ten tijde van PSMA-RGC was de mediane leeftijd van de patiënten 68 jaar (IKA 66–72) en het mediane PSA 1,02 ng/ml (IKA 0,46–2,43). Bij één patiënt werd geen RGC toegepast, omdat intraoperatief peritonitis carcinomatosa werd ontdekt, waarop de chirurgische procedure werd afgebroken en de patiënt van verdere analyse uitgesloten. In totaal werd bij 19 patiënten getracht 21 PSMA-avide laesies met RGC te identificeren (fig. 2). Door de inferieure spatiële resolutie werden slechts 13 van de 21 (62%) verdachte laesies zichtbaar met SPECT/CT. Desalniettemin kon de DROP-IN-probe intraoperatief 19 van 21 (90%) PSMA-avide prostaatkankerlaesies die zichtbaar waren gemaakt met PSMA PET/CT identificeren. Eén verdachte lymfekliermetastase kon niet gelokaliseerd worden vanwege uitgebreide darmadhesies en één lymfekliermetastase (2 mm groot op de PSMA PET/CT-scan) die was gelegen in het pararectale vet kon niet worden gedetecteerd vanwege een hoog achtergrondsignaal in het rectum door hepatobiliaire tracerklaring [25]. Bij deze patiënten wordt de verdere prostaatkankerbehandeling overgelaten aan de behandelend uroloog. Conversie naar open chirurgie was niet nodig en de DROP-IN-probe kon probleemloos worden gebruikt.
Tabel 1
Patiëntkarakteristieken (n = 20) voorafgaand aan salvage 99mTc-PSMA RGC
variabele
waarde
mediane leeftijd bij 99mTc-PSMA-RGS (jr), IKA
68 (66–72)
mediane PSA bij 99mTc-PSMA-RGS (ng/ml), IKA
1,02 (0,46–2,43)
primaire behandeling, n (%)
– RP
3 (15%)
– RP + LKD
12 (60%)
– RT
5 (25%)
secundaire behandeling voorafgaand aan 99mTc-PSMA-RGS, n (%)
– adjuvante RT
5 (25%)
– salvage RT
4 (20%)
– salvage RP
1 (5%)
– salvage LKD
1 (5%)
– geen secundaire behandeling
9 (45%)
tertiaire behandeling voorafgaand aan 99mTc-PSMA-RGS, n (%)
– salvage LKD
1 (5%)
– salvage RT
1 (5%)
– lutetium PSMA
1 (5%)
– geen tertiaire behandeling
17 (85%)
interval tussen laatste behandeling en 99mTc-PSMA-RGS (mnd), IKA
Stroomdiagram van de studieopzet vanaf de patiënteninclusie tot de histologische evaluatie van gereseceerde weefselmonsters. M1c afstandsmetastasen, PSMA PET/CT prostaatspecifiek membraanantigeen positronemissietomografie/computertomografie, RGC radiogeleide chirurgie. Figuur naar [43]
×
Diagnostische nauwkeurigheid van preoperatieve PSMA PET/CT vergeleken met histopathologie
In totaal werden 75 weefselmonsters gereseceerd, waarvan 22 (29%) prostaatkanker bevatten bij pathologisch-anatomisch onderzoek (mediane metastasegrootte 8,4 mm, IKA 3,9–15,0; zie fig. 2). Met PSMA PET/CT was het mogelijk om 20 van de 22 (91%) prostaatkankerrecidieven te identificeren; de twee niet-gedetecteerde laesies (beide < 3 mm) kunnen worden toegeschreven aan de beperkte resolutie van PET-beeldvorming. Dit resulteerde in een PSMA PET/CT-sensitiviteit van 91% (95%-BI 71–99), een specificiteit van 100%, een PPV van 100% en een NPV van 96% (95%-BI 88–99).
Overeenkomst tussen 99mTc-PSMA-I&S accumulatie en histopathologie.
Metingen van de in- en ex-vivoradioactiviteit van de gereseceerde weefselmonsters en omliggende vitale structuren worden gepresenteerd in tab. 2 en fig. 3a–c. De mediane TBR bedroeg 2,3 (IKA 1,3–4,0) in vivo en 15,3 (IKA 10,2–30,9) ex vivo. De DROP-IN-probe classificeerde ex vivo alle goedaardige weefsels correct als negatief. Drie gereseceerde lymfekliermetastasen (2,0–2,6 mm) werden zowel in vivo als ex vivo ten onrechte negatief bevonden. PSMA-expressie in foutnegatieve lymfekliermetastasen werd bevestigd middels immunohistochemische PSMA-kleuring. Dit resulteerde in een ex-vivosensitiviteit van 86% (95%-BI 65–97), een specificiteit van 100%, een PPV van 100% en een NPV van 95% (95%-BI 86–98).
Tabel 2
Chirurgische karakteristieken, histologische evaluatie en complicaties van salvage 99mTc-PSMA RGC
parameters
waarden
intraoperatieve data
mediane operatieduur (min), IKA
128 (105–157)
mediane opnameduur (dagen), IKA
2 (2–2)
mediane in vivo radioactiviteit (counts/s) in vitale structuren, IKA
– darmen
230 (81–460)
– blaas
175 (163–191)
– ureter
77 (58–98)
– arteria iliaca
60 (45–77)
– vena iliaca
48 (37–55)
– m. iliopsoas
50 (30–59)
mediane in vivo radioactiviteit (counts/s), IKA
– prostaatkankerlaesies
108 (77–167)
– lokale achtergrond
38 (32–83)
– mediane in vivo TBR, IKA
2,3 (1,3–4,0)
mediane ex vivo radioactiviteit (counts/s), IKA
– prostaatkankerpositief weefsel
97 (71–197)
– benigne weefsel
6 (4–7)
– mediane ex vivo TBR, IKA
15,3 (10,2–30,9)
complicaties volgens CTCAE gerelateerd aan de 99mTc-PSMA-I&S-toediening
– geen complicatie
19 (100%)
chirurgische complicaties volgens Clavien-Dindo
– geen complicatie
13 (68,4%)
– Clavien-Dindo-graad I
5 (26,3%) namelijk: paresthesie in de bovenbenen (n = 1), lymfoedeem (n = 1), pijnlijk been waarvoor analgetica (n = 1), abdominale pijn waarvoor analgetica (n = 1), transurethrale katheter gedurende 1 week vanwege serosaletsel van de blaas (n = 1)
a In-vivo- en b ex-vivokwantificering van de radioactiviteit van tumorpositieve weefsels versus achtergrond met behulp van de DROP-IN-gammaprobe. De horizontale lijnen geven de mediaan aan met de interkwartielafstand. c Vergelijking van de in-vivo- en ex-vivo-tumor-to-background ratio’s (TBR’s). **** en ** komen overeen met een p-waarde ≤ 0,0001 en ≤ 0,01, respectievelijk. d Watervalgrafiek van de PSA-respons zes weken na robotgeassisteerde 99mTc-PSMA radiogeleide salvagechirurgie. Elke staaf vertegenwoordigt de PSA-verandering (%) tussen de laatste preoperatieve PSA-waarde en de eerste postoperatieve PSA-waarde. PSA prostaatspecifiek antigeen Figuur naar [43]
×
Oncologische uitkomsten en complicaties
Oncologische kortetermijnuitkomsten van 18 patiënten zijn weergegeven in fig. 3d. Een PSA-reductie > 50% werd gezien bij 12 patiënten (67%) en een cBR bij vier (22%). In de subgroep van patiënten die eerder een radicale prostatectomie hadden ondergaan (n = 14), werd een PSA-reductie > 50% waargenomen bij 10 patiënten (71%) en een cBR bij vier (29%). Er werd geen cBR bereikt bij patiënten die na radiotherapie nog een prostaat in situ hadden. Gedurende een maximale follow-up van 15 maanden bleven 4 van de 18 patiënten (22%) BCR-vrij. Bij 11 van de 12 patiënten met een detecteerbaar PSA bevestigde de postoperatieve PSMA PET/CT-scan succesvolle resectie van de preoperatief geïdentificeerde laesie(s). Eén postoperatieve PSMA PET/CT-scan toonde nog steeds een pararectale lymfekliermetastase aan, die al op de preoperatieve beeldvorming zichtbaar was. Deze verdachte klier werd niet gevonden met PSMA-RGC, omdat de radioactiviteit van de klier niet boven de radioactiviteit van het rectum uitkwam (zie eerder). Er deden zich geen complicaties voor die direct gerelateerd waren aan de toediening van 99mTc-PSMA-I&S of het gebruik van de DROP-IN-gammaprobe (tab. 2). In totaal deed zich bij vijf patiënten een complicatie voor die werd geclassificeerd als Clavien-Dindo-graad I en één patiënt (met een medische voorgeschiedenis van multipele myocardinfarcten en aanzienlijke coronairsclerose) overleed 4 weken na de operatie aan congestief hartfalen (Clavien-Dindo graad V). Er waren postoperatief geen klinische tekenen van een veneuze trombo-embolie bij deze patiënt.
Discussie
Deze prospectieve haalbaarheidsstudie toont aan dat de DROP-IN-gammaprobe PSMA-RGC in een minimaal invasieve, robotgeassisteerde setting mogelijk maakt voor mannen met recidiverend prostaatkanker. 19 van de 21 (90%) PSMA PET/CT-verdachte prostaatkankerrecidieven konden gereseceerd worden. Dit is in overeenstemming met de resultaten van open PSMA-RGC [5]. De ex-vivosensitiviteit en -specificiteit van PSMA-RGC bedroeg 86 en 100%, respectievelijk. Alle foutnegatieve lymfekliermetastasen waren kleiner dan 3 mm. Dit is in lijn met de detectiegrens van de gammaprobe in eerdere PSMA-RGC-series [4, 5, 26]. Er was geen conversie naar open chirurgie nodig en de chirurgische techniek bleek veilig. Tijdens de kortetermijnfollow-up deden zich geen complicaties voor die rechtstreeks verband hielden met de toediening van 99mTc-PSMA-I&S of het gebruik van intraoperatieve PSMA-radiogeleiding. Zorgvuldige patiëntselectie blijft echter noodzakelijk, omdat zelfs minimaal-invasieve, robotgeassisteerde chirurgie tot ernstige complicaties kan leiden bij patiënten met aanzienlijke comorbiditeit. In deze studie overleed één patiënt met een uitgebreide cardiale voorgeschiedenis aan congestief hartfalen vier weken na de operatie.
Retrospectieve studies hebben de haalbaarheid van open PSMA-RGC voor de intraoperatieve identificatie en resectie van prostaatkankerlaesies bij zowel primaire als recidiverende prostaatkanker aangetoond [4, 5, 11, 27]. Bij meer dan 90% van de patiënten werden de op PSMA PET/CT-scan gedetecteerde verdachte laesies ook gevonden met de gammaprobe. Radiogeleide salvage klierdissecties leken zelfs geassocieerd met betere oncologische uitkomsten dan conventionele salvage klierdissecties [28]. Met de toenemende implementatie van minimaal invasieve chirurgie is het aannemelijk dat de belangstelling voor robotgeassisteerde radiogeleide chirurgie zal groeien. Twee kenmerken van PSMA-RGC waren in deze studie cruciaal voor de identificatie van prostaatkankerweefsel tijdens robotgeassisteerde chirurgie. Als eerste was dat de goede manoeuvreerbaarheid van de DROP-IN-probe. Daardoor kon de achtergrondradioactiviteit in weefsels met niet-specifieke traceropname worden geminimaliseerd. De manoeuvreerbaarheid heeft ook bijgedragen aan de detectie van schildwachtklieren bij prostaatkanker [14]. Ook cruciaal was de mogelijkheid om middels ex-vivogammaprobemetingen onmiddellijk de radioactieve status van verwijderde weefsels bevestigd te krijgen. Dit was vooral van belang bij patiënten met prostaatkankerlaesies nabij het rectum en de blaas, bij wie het hoge achtergrondsignaal (ten gevolge van renale en hepatogene tracerklaring) de intraoperatieve detectie van verdachte laesies bemoeilijkte. Dit suggereert dat er een leercurve vereist is voor optimale uitvoering van PSMA-RGC. Deskundig gebruik van de DROP-IN-probe door onder meerdere hoeken te scannen, lijkt een belangrijk kenmerk te zijn in dit leerproces.
Oncologische resultaten bij patiënten met recidiverende prostaatkanker zijn heterogeen. Terwijl sommige patiënten daadwerkelijk alleen een bekkenrecidief hebben ten tijde van de salvagechirurgie, hebben anderen reeds (PET-ondetecteerbare) systemisch ziekte. Ook in onze kortetermijnfollow-up zien wij een heterogene biochemische respons op PSMA-RGC. Retrospectieve studies met langetermijnfollow-up tonen aan dat slechts een minderheid van de patiënten een langdurige respons vertoont na salvagechirurgie [6, 29]. Salvagechirurgie lijkt een duurzame therapeutische strategie te zijn voor een selecte groep patiënten en vereist adequate patiëntselectie om overbehandeling te voorkomen. Een lagere PSA-waarde en een lager aantal PSMA-avide laesies uitsluitend in het bekken zijn geassocieerd met een lager risico op een klinisch recidief na salvage klierdissectie [7].
Op metastasen gerichte radiotherapie behoort ook tot de experimentele behandelopties bij recidiverende prostaatkanker. In het merendeel van de gerandomiseerde studies naar de effectiviteit van stereotactische radiotherapie, zoals SABR-COMET [30], STOMP [31] en ORIOLE [32], werd het bestralingsplan gebaseerd op conventionele en/of choline-PET imaging. Enkele monocenterstudies naar de effectiviteit van PSMA PET/CT-gestuurde radiotherapie bij recidiverend prostaatkanker tonen een mediane progressievrije overleving van 11 tot 16 maanden aan [33‐35]. De mediane biochemisch-progressievrije overleving na PSMA-radiogestuurde chirurgie bedroeg acht maanden in een cohort van 364 patiënten [36]. Deze uitkomsten kunnen lastig met elkaar vergeleken worden door verschillen in patiëntkarakteristieken, door verschillende definities van oncologische eindpunten en doordat een gedeelte van de met radiotherapie behandelde patiënten gelijktijdig hormoontherapie gebruikte.
Aangezien specifieke biomarkers momenteel ontbreken, is de identificatie van geschikte kandidaten voor salvagechirurgie afhankelijk van technologische ontwikkeling binnen de diagnostiek. Momenteel is de PSMA PET/CT de meest gevoelige beeldvormingstechniek voor de detectie van metastasen bij lage PSA-waarden [2]. Verbeterde selectie van geschikte kandidaten voor PSMA-RGC kan worden behaald door vooruitgang in de diagnostische nauwkeurigheid van de PSMA PET. Het gebruik van PET-tracers met lagere positronen-energie [37, 38], de toevoeging van vroege PSMA PET-beeldvorming aan standaard beeldvormingsprotocollen [39], en deep-learningmethoden [40] kunnen de gevoeligheid van PSMA PET/CT voor PSMA-avide laesies verhogen, evenals de identificatie van (on)gunstige biomarkers bevorderen (momenteel onderzocht in de BioPoP trial, NCT04324983).
Het huidige onderzoek toonde geringe discrepantie aan tussen pre- en intraoperatieve detectie van prostaatkankerrecidieven. Toekomstig onderzoek dat is gericht op een verbeterde integratie van preoperatieve beeldvorming in de operatiekamer zou de procedure ten goede kunnen komen. Een dergelijke integratie kan bijvoorbeeld gerealiseerd worden via PSMA PET/SPECT-genavigeerde positionering van de DROP-IN-probe [41] en/of het gebruik van hybride (fluorescerende en radioactieve) PSMA-gerichte tracers, die RGC aanvullen met fluorescentiebeeldvorming [42].
De huidige studie kent enkele beperkingen. De studie is uitgevoerd in één centrum en de steekproef is klein. Bovendien is er slechts een beperkte follow-up beschikbaar in een heterogene populatie van patiënten met lokale of nodale prostaatkankerrecidieven. De oncologische impact van robotgeassisteerde PSMA-RGC moet dus nog geëvalueerd worden. Binnenkort zal de TRACE II-studie, een gerandomiseerde fase II-studie waarin patiënten met een prostaatkankerrecidief gerandomiseerd worden naar zes maanden hormoontherapie of zes maanden hormoontherapie met robotgeassisteerde PSMA-RGC van start gaan om meer inzicht te krijgen in de oncologische uitkomsten van PSMA-RGC. Onze resultaten laten de haalbaarheid zien van robotgeassisteerde PSMA-RGC met de DROP-IN-gammaprobe. De recente introductie van CE-gemarkeerde DROP-IN-gammaprobes zou de uitvoering van fase III-studies kunnen faciliteren.
Conclusie
Robotgeassisteerde PSMA-RGC met behulp van de DROP-IN-probe lijkt haalbaar, veilig en waardevol te zijn voor de intraoperatieve detectie van nodale of lokale PSMA-avide prostaatkankerrecidieven in de klinische praktijk. Wij zijn van mening dat dit de eerste prospectieve studie is die aantoont dat minimaal invasieve, robotgeassisteerde, salvage PSMA-RGC mogelijk is, en deze resultaten rechtvaardigen een fase III-studie.
Open Access This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made.
Het Tijdschrift voor Urologie is het enige peer-reviewed Nederlandstalige tijdschrift in het vakgebied. Het verschijnt 8 keer per jaar en bevat naast wetenschappelijke artikelen ook case-reports en de abstracts van de voor- en najaarsvergaderingen van de NVU.
Robotgeassisteerde PSMA-radiogeleide chirurgie bij recidiverend prostaatkanker met de DROP-IN-gammaprobe Het eerste prospectieve haalbaarheidsonderzoek
Auteurs
drs. Hilda A. de Barros dr. Matthias N. van Oosterom drs. Maarten L. Donswijk dr. Jeroen J. M. A. Hendrikx dr. André N. Vis prof. dr. Tobias Maurer prof. dr. Fijs W. B. van Leeuwen prof. dr. Henk G. van der Poel dr. Pim J. van Leeuwen
