Perioperatieve behandelingen en radicale cystectomie voor blaaskanker. Een trendanalyse over 10.338 patiënten in Nederland

De afgelopen 30 jaar zijn er bij de behandeling van het spierinvasieve blaascarcinoom (SIBC) geen significante verbeteringen in stadiumspecifieke overleving geboekt [1]. Dit weerspiegelt mogelijk de beperkingen van lokale therapie alleen, dat wil zeggen radicale cystectomie (RC) of uitwendige bestraling. Potentiële middelen om de overleving te verbeteren, betreffen de toepassing van perioperatieve radiotherapie en/of cisplatine bevattende combinatiechemotherapie (CBCC) [2‐4].

Bij de behandeling van het SIBC verlagen neoadjuvante radiotherapie (NAR) en adjuvante radiotherapie (AR) het risico op een lokaal recidief door vermindering van tumormassa en sterilisatie van microscopische residuen. Er bestaan echter geen data van goede kwaliteit die ook levensverlenging onderschrijven [2‐5]. Overlevingsdata betreffende neoadjuvante chemotherapie (NAC) zijn robuuster [4, 6]. Twee grote gerandomiseerde studies (RCT) onderzochten het effect van CBCC voorafgaand aan RC of radiotherapie versus lokale therapie, op cT2–T4a-, N0- of Nx-, M0- of Mx-blaaskanker (BK). Het risico op overlijden daalde door deze behandeling met 16–33 %, waardoor de tienjaarsoverleving verbeterde van 30 % naar 36 %. Het ziektespecifieke risico op overlijden werd ook significant gereduceerd met 17–66 % [7, 8]. Een derde studie betreffende NAC concludeerde dat complete downstaging (CD) na NAC (ypT0N0) na vijf jaar geassocieerd was met een risicoverlaging van 31 % op overlijden in vergelijking met CD controlepatiënten (pT0N0) [9]. Bewijs voor de toepassing van adjuvante chemotherapie (AC) bij SIBC is tegenstrijdig. Een recente meta-analyse van studies van beperkte kwaliteit toonde een verbetering in ziektevrije overleving van 34 %. Vooral patiënten met CBCC en klierpositieve ziekte (pN) profiteerden hiervan [3]. Een recente analyse van de National Cancer Data Base Registry in de Verenigde Staten toonde een stijging van de toepassing van NAC bij gelokaliseerde, alsmede lokaal uitgebreide kliernegatieve ziekte van 10 % in 2006 naar 21 % in 2010. De toepassing van AC bleef stabiel met 21 % [10]. In Europa zijn vooralsnog geen epidemiologische data beschikbaar. Een vragenlijstonderzoek dat werd uitgevoerd in grote Europese centra in 2012, rapporteerde dat NAC werd overwogen bij 9–22 % van de patiënten bij wie RC werd overwogen [11]. Multimodale therapie, voornamelijk met CBCC, wordt beschouwd als ‘state of the art’ en wordt geadviseerd in actuele internationale richtlijnen. CBCC kan neoadjuvant bij ongeveer 50–60 % van de patiënten worden toegepast; 90 % van de patiënten is in staat drie of meer cycli af te ronden [6, 12, 13]. Adjuvant wordt de toediening door complicaties ten gevolge van de RC in 30 % van de gevallen beperkt [14]. Hoewel verruiming van de toepassing van CBCC theoretisch mogelijk is, zijn de acceptatie en implementatie van deze behandeling slechts langzaam verlopen. Wij onderzochten de toepassing van perioperatieve behandelingen (PB) middels de data van de NKR Nederlandse Kanker Registratie van 10.338 patiënten die een RC met curatieve intentie ondergingen tussen 1995 en 2013. Tevens identificeerden wij patiënt- en ziekenhuisfactoren die geassocieerd waren met het gebruik van PB [15].

Wij analyseerden het gebruik van PB bij 10.338 patiënten die een RC met curatieve intentie voor BK ondergingen. In het gehele cohort ontvingen 8.936 (86 %) patiënten geen enkele vorm van PB. In totaal ontvingen 725 (7,0 %) patiënten NAC (of IC), 330 (3,2 %) NAR, 183 (1,8 %) AC, en 218 (2,1 %) AR. 54 (0,5 %) patiënten ontvingen meer dan één soort PB. Patiëntkarakteristieken worden getoond in tab. 1. De toepassing van NAC (inclusief IC) steeg van 0,6 % in 1995 naar 21 % in 2013 (p < 0,001). Dit in tegenstelling tot de toepassing van NAR, die daalde van 15 % naar 0,4 % (p < 0,001). Het gebruik van AC en AR was in 2013 <1,5 %. fig. 1 a toont de resultaten van onze trendanalyse voor de gehele studiepopulatie. Uit subanalyses van data van patiënten die waren gestadieerd met een cT2–4 N0- of Nx M0- of Mx-tumor (n = 7.295) of met een cT2–4 N0 M0-tumor (n = 6.032), bleek dat 18,6 % van deze patiënten in 2013 behandeld werd met NAC; dit was het geval in beide groepen patiënten. NAR, AR en AC werden in ≤1 % van de gevallen toegepast (fig. 1b en c). Gerekend over de hele studieperiode kreeg 3,1 % van de patiënten met pT3–4- en/of pN1–3-ziekte (n = 5.545) AC toegediend. In 2013 was dit het geval bij 1,9 % van de patiënten.

Multivariabele logistische regressieanalyse toonde dat vrouwen, jongere patiënten en patiënten met uitgebreidere ziektestadia, ≥cT3 (in vergelijking met T2), ≥cN1, cM1 (retroperitoneale lymfadenopathie), een hogere kans hadden om NAC of IC te ontvangen. Urotheelcelcarcinoom (UC) was aanwezig bij 9.527 (92 %) patiënten. In vergelijking met UC-patiënten, was de kans op het ontvangen van NAC groter bij patiënten met kleincellige carcinomen en sarcomen en lager bij patiënten met adeno- of plaveiselcelcarcinomen. RC werd het vaakst uitgevoerd in niet-opleidingsziekenhuizen (45 %). Indien RC werd uitgevoerd in niet-opleidingsziekenhuizen, was de kans op het ontvangen van NAC verlaagd. In academische ziekenhuizen werd RC het vaakst toegepast en met name het NKI. In 2013 was de toepassing van NAC of IC gestegen tot 20 % in niet-opleidingsziekenhuizen, tot 24 % in academische ziekenhuizen en tot 49 % in het NKI. De toepassing van NAC in opleidingsziekenhuizen bleef achter met 18 % (p = 0,001). De resultaten van de multivariabele regressieanalyses van de data van patiënten met BK cT2–4, N0 of Nx, M0 of Mx en cT2–4 N0 M0 waren vergelijkbaar. Bij patiënten die waren gestadieerd met cN1–3- en/of cM1-BK (n = 892) werd IC toegepast in 31 % van de gevallen. IC werd het vaakst toegepast in het NKI. De mediane leeftijd van de totale populatie per type ziekenhuis was significant verschillend. In niet-opleidings-, opleidings- en academische ziekenhuizen en het NKI-AVL bedroeg deze respectievelijk 68, 67, 65 en 62 jaar (p < 0,001).

In de tabellen 2–8 staan de resultaten van de multivariabele regressieanalyse naar de samenhang tussen patiënt-, tumor- en ziekenhuiskarakteristieken en de toepassing van neoadjuvante en inductiechemotherapie bij alle blaaskankerpatiënten die zijn geregistreerd in de NKR die tussen 1995 en 2013 een radicale cystectomie ondergingen [15].

Bij patiënten met cT2–4 N0 M0-ziekte was de toepassing van NAR significant geassocieerd met een eerder in de tijd gelegen jaar waarin de diagnose was gesteld en met behandeling in academische, opleidingsziekenhuizen en het NKI. Bij patiënten met pT3–4- en/of pN1–3-ziekte werd AC significant meer toegepast bij jongere patiënten (<75 jaar), hogere pN-stadia (pN2–3) en bij patiënten met kleincellige carcinomen. AR werd vroeger significant meer toegepast dan tegenwoordig bij jongere patiënten, bij patiënten met pT4- en pN1-ziekte, bij patiënten met adeno- of plaveiselcelcarcinomen en in het NKI. Andere patiëntkarakteristieken, behoudens bovengenoemde, waren niet significant gerelateerd aan de toepassing van NAR, AC en AR.

In deze trendanalyse evalueerden wij het gebruik van PB en RC in Nederland. Onze resultaten tonen belangrijke kenteringen inzake PB in de laatste twee decennia. De stijgende lijn bij NAC en de dalende lijn bij NAR, AR en AC representeren de langzame, maar gestage adaptatie van internationale richtlijnen in de huidige praktijk in Nederland.

Op basis van gedateerde, alsmede op basis van data van lagere kwaliteit is de rol van NAR en AR aangaande overlevingswinst beperkt en wordt toepassing niet aanbevolen [2, 21]. In Nederland is de toepassing van NAR en AR in 2013 gedaald tot <1 %. Wat opvalt in onze resultaten is dat NAR vóór 2000 als PB voorkeur genoot. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de landmarkstudie van Grossman et al. [7] aangaande NAC pas in 2003 werd gepubliceerd.

Prospectieve studies laten zien dat multimodale blaassparende therapieën met moderne en geavanceerde radiotherapeutische technieken dezelfde resultaten kunnen bereiken als RC alleen [22, 23]. Hiernaar zijn geen RCT’s verricht. Vandaag de dag wordt er zelfs door sommigen geopperd dat de huidige radiotherapeutische technieken eenzelfde bijdrage kunnen leveren in de neoadjuvante of adjuvante setting [24]. Zo her-evalueerden Granfors et al. [25] retrospectief de huidige rol van NAR. In 187 achtereenvolgende patiënten die behandeld werden voor cT1–3-BK toonden zij een CD (pT0) aan bij zeven van 97 (7 %) patiënten die waren behandeld met RC, versus 51 van 90 (57 %) patiënten die NAR ondergingen. Dit effect was vooral aanwezig bij patiënten met cT3-tumoren (CD in 0 % vs. 56 %) en resulteerde in een toename van de ziektespecifieke overleving [25].

Het dient echter benadrukt te worden dat resultaten die zijn verkregen middels multimodale blaassparende therapieën met CBCC, en met name moderne radiotherapeutische technieken, niet zonder meer vergeleken kunnen worden met RC in combinatie met perioperatieve radiotherapie. In de laatste groep zal de behandeling lokaal blijven en zal micrometastatische ziekte op afstand onberoerd blijven zonder toepassing van CBCC. De toepassing van NAR en AR wordt niet geadviseerd in huidige richtlijnen [21].

In deze landelijke studie tonen wij aan dat de toediening van AC daalde tot 1,1 % in 2013. De EORTC 30994 trial, alsmede andere RCT’s aangaande AC, toonden geen overlevingsvoordeel voor directe vs. uitgestelde chemotherapie bij patiënten met pT3–4- of N1–3 M0-BK [3, 26]. Hoewel de power laag was ten gevolge van een trage en minimale inclusie van patiënten (284 van de 660 geplande), toonde voorgenoemde studie na vijf jaar een progressievrij overlevingsvoordeel van 49 % vs. 30 % voor patiënten die wel vs. niet direct AC ondergingen. Dit vertaalde zich in een mediaan progressievrij overlevingsvoordeel van twee jaar [26]. Een grote beperking betreft dat minstens een op de drie patiënten die een RC ondergaat, niet meer in staat is AC te ontvangen, vanwege postoperatieve problemen, zoals een verminderde lichamelijke conditie en/of achteruitgang van de nierfunctie [14]. In tegenstelling tot onze landelijke data is het opvallend dat een recente analyse van de National Cancer Data Base Registry in de Verenigde Staten aantoont dat daar het gebruik van AC met 21 % stabiel bleef [10]. Alles in ogenschouw nemend, laat de toepassing van AC ruimte voor discussie. Volgens huidige richtlijnen kan toepassing overwogen worden bij patiënten met pT3–4- en/of pN1–3-BK indien NAC niet werd toegepast [19].

Onze data laten zien dat de toepassing van NAC in opkomst is in alle type ziekenhuizen en het gebruik voor de totale populatie is toegenomen van 0,6 % in 1995 naar 21 % in 2013. Dit is in overeenstemming met de National Cancer Data Base Registry analyse van Reardon et al. [10]. In 2010 werd NAC aldaar gebruikt bij 21 % van de patiënten die waren gestadieerd met cT2–4 N0 M0-ziekte. De gebruikte inclusiecriteria voor NAC waren conform huidige richtlijnen [21]. In ons cohort ontving 6 % van de patiënten met cT2–4 N0 M0-BK NAC (19 % in 2013). Toediening werd echter niet beperkt tot cN0 M0–ziekte, aangezien 31 % van de patiënten met cN1–3- en/of cM1-BK ook NAC (= IC) ontving. Bij cT2–4 N0 M0-BK is het gebruik van NAC geassocieerd met een lagere incidentie van occulte lymfekliermetastasen ten tijde van RC [27]. Mogelijk kunnen zo ook metastasen bij patiënten met cN1–3- of cM1-BK gereduceerd of geëlimineerd worden. In een groep patiënten met cN1–3-BK resulteerde de toediening van IC bij 48 % van de patiënten in een complete pathologische nodale respons [28]. Of de toepassing van IC ook overlevingsvoordeel oplevert, is echter niet bekend (geen RCT’s beschikbaar) en kan daarom betwist worden. De behandeling van ouderen met SIBC moet nader worden belicht. Recente studieresultaten wekken de indruk dat de toepassing van RC bij ouderen onderbenut is [29]. Bovendien laten onze resultaten, alsmede die van Reardon et al. zien NAC bij ouderen zeer weinig wordt gebruikt. Bamias et al. [30] toonden aan dat chemotherapie op basis van platinum door ouderen met lokaal uitgebreide, gemetastaseerde of recidiverende ziekte in gelijke mate getolereerd werd als door jongere patiënten, indien voldaan werd aan standaard inclusiecriteria voor de toepassing van chemotherapie. In 2013 werd NAC iets vaker toegepast in academische ziekenhuizen. Waarschijnlijk zullen de huidige aanmoedigingen voor centralisatie van de behandeling van het SIBC door experts en overheden/overheidsinstanties in de toekomst meer prominent worden, indien verschillen in de toepassing van evidencebased richtlijnen persisteren [30, 31].

In vergelijking met de toepassing van perioperatieve chemotherapie bij de behandeling van andere maligniteiten, is de toepassing bij BK-patiënten aanzienlijk lager. Bijvoorbeeld, in Nederland ontvangt meer dan 60 % van de patiënten met stadium III colonkanker (klierpositief) AC, terwijl het overlevingsvoordeel vergelijkbaar wordt verondersteld [32, 33]. Anderzijds zijn patiënten met SIBC in het algemeen ouder en hebben ze een slechtere nierfunctie ten gevolge van onder andere een slechte algehele gezondheid, roken en hydronefrose. Bovendien zal door het ontbreken van optimale middelen voor een adequate responspredictie op NAC of AC een substantieel deel van de patiënten overbehandeld worden (geschat 50 %) en derhalve blootgesteld worden aan significante toxiciteit [7, 9].

Studies over potentiële negatieve oncologische uitkomsten door uitstel van RC ten gevolge van de toepassing van NAC zijn niet voorhanden. Grossmann et al. [7] rapporteerden geen verschil in overleving voor patiënten met vitale tumorresten in het RC-preparaat tussen de NAC-groep en de controlegroep. In de interventie-, alsmede in de controlegroep, kwam 82 % vs. 81 % niet toe aan RC. Ondanks het reeds genoemde overlevingsvoordeel bij de toepassing van NAC bij cT2–4 N0- of Nx M0-BK-patiënten zijn er aanvullende studies nodig om de negatieve effecten van NAC bij patiënten die niet op de behandeling reageren, te onderzoeken, en om middelen te ontwikkelen waarmee een adequate respons of het uitblijven daarvan te voorspellen is. De huidige beperkingen kunnen in de toekomst wellicht weggenomen worden door de verdere moleculaire karakterisatie van BK, innovatieve medische beeldvormingstechnieken en het onderzoeken van nieuwe en minder toxische systemische therapieën in een gerandomiseerde opzet [34, 35].

Belangrijke beperkingen van onze studie zijn het ontbreken van informatie over de typering van toegediende chemotherapeutica, het aantal toegediende cycli, alsmede het ontbreken van radiatiedoseringen en schema’s. Tevens was een aanzienlijk deel van de patiënten gestadieerd als cTx, cNx of cMx. Wij erkennen verder dat de mate waarin PB wordt toegepast, mogelijk onderschat is in deze studie. Het aantal patiënten dat na NAR of NAC niet aan een RC toekwam door progressie van de ziekte of om andere redenen, is niet te achterhalen in de NKR. Evenmin was informatie over de algehele lichamelijke conditie en comorbiditeiten in de NKR voorhanden. Het effect van deze parameters op het ontvangen van NAC kon derhalve niet worden bepaald. Bovendien willen wij benadrukken dat de resultaten enkel de perioperatieve zorg in Nederland weerspiegelen. Het feit dat NAC (inclusief IC) in het NKI-AVL vaker wordt toegepast, zal mogelijk te maken hebben met een significant lagere leeftijd van de behandelpopulatie. Anderzijds zal de keuze voor het toepassen van NAC en strikte indicatiestelling ook een rol spelen, aangezien het type ziekenhuis ook een onafhankelijke voorspeller is in ons multivariate model. De data kunnen indicatief zijn voor de perioperatieve zorg in Europa, maar ze kunnen niet eenvoudigweg gegeneraliseerd worden.

Tot slot werden veranderingen in de TNM-classificatie die zich in de loop van de studieperiode voordeden ten aanzien van de positieve nodale stadiëring niet relevant geacht voor deze studie en op grond daarvan geaccepteerd. Deze veranderingen betroffen het ontbreken van het N3-stadium vóór 2002 en een wijziging in de definitie van dit stadium in 2010 van een lymfekliermetastase >5 cm naar de aanwezigheid van lymfekliermetastasen ter hoogte van de aa. iliacae communes.

Deze landelijke studie laat een belangrijke kentering zien in de perioperatieve behandelingen vanwege het spierinvasieve blaascarcinoom in de afgelopen twee decennia in Nederland. De stijging in de toepassing van neoadjuvante chemotherapie toont een langzame, maar gestage adaptatie van internationale richtlijnen in de huidige praktijk. Neoadjuvante chemotherapie wordt voornamelijk toegepast bij jongere patiënten, bij patiënten met extravesicale ziekte, in academische ziekenhuizen en in kankercentra. In tegenstelling tot neoadjuvante chemotherapie worden neoadjuvante radiotherapie, adjuvante radiotherapie en adjuvante chemotherapie nauwelijks (meer) toegepast.