Case report. Bacteriofagentherapie bij een cystoprostatitis

Antibioticaresistentie is in toenemende mate een mondiaal probleem [1]. Sinds de ontdekking van penicilline zijn antibiotica in vele varianten veelvuldig met succes toegepast bij infectieziekten. Momenteel is echter de werkzaamheid tegen diverse multiresistente bacteriën vaak niet meer afdoende [1]. Gezocht wordt naar oplossingen voor deze antibioticaresistentie en alternatieve behandelingen. Mogelijk kunnen bacteriofagen hierbij een rol spelen. Bacteriofagen, die ongeveer gelijktijdig met antibiotica werden ontdekt, zijn virussen die bacteriën kunnen doden (fig. 1). Ze zijn specifiek voor één type bacterie. Er zijn twee typen bacteriofagen. De lytische bacteriofaag injecteert zijn DNA-materiaal in de bacterie, die vervolgens het DNA multipliceert. Vervolgens barst de celwand open (=lysis) en komen de bacteriofaagdeeltjes vrij, waarna ze nieuwe bacteriën kunnen injecteren. Dit type bacteriofaag is bruikbaar voor therapeutische doeleinden, aangezien deze fagen de bacterie meteen doden. Het andere type bacteriofaag, van het lysogene type, nestelt zich in het DNA van de bacterie en kan lange tijd inactief blijven; dit type faag valt echter niet binnen de scoop van dit artikel. De specificiteit van de bacteriofaag heeft een aantal voordelen. Fagen zijn actief tegen multiresistente bacteriën. Vanwege de specificiteit tasten fagen het microbiële evenwicht niet aan. In de beperkte studies die op dit moment beschikbaar zijn, werden geen bijwerkingen gemeld [2‐6]. De specificiteit is echter tegelijkertijd ook een nadeel. Een passende faag vinden is een kostbaar en langdurig proces (enkele dagen). Zie fig. 2 voor een kant-en-klare fagenoplossing. De houdbaarheid en stabiliteit van een fagen(cocktail) is minimaal, een voorraad aanleggen is niet mogelijk [7]. Hierdoor hebben fagen geen plaats in de behandeling van acute bacteriële infecties [2]. Met name in Oost-Europa, onder andere in Tbilisi, Georgië, worden bacteriofagen al jaren toegepast. In 2018 is er een rapport uitgebracht door het RIVM waarin geconcludeerd wordt dat er te weinig gecontroleerd klinisch onderzoek is om bacteriofagen als antibacteriële behandeling te implementeren [2]. Het wetenschappelijk bewijs bestaat met name uit klinische ervaringen, enkele fase 1‑onderzoeken en twee gerandomiseerde gecontroleerde studies [3‐6].

Aldaar werd vervolgens een passende bacteriofaag voor zijn Klebsiella pneumoniae gezocht. Patiënt nam zelf de volle verantwoordelijkheid voor het effect en eventuele bijwerkingen van de behandeling in overleg met zijn behandeld artsen in Tbilisi. Naast de dagelijkse orale fagen, kreeg de patiënt acht wekelijkse intravesicale instillaties, die werden ingebracht via een CH14-eenmalige katheter, met 10 cc fagen in 10 cc fysiologisch zout, die hij gedurende 30–60 minuten in de blaas diende te houden. Na de vierde week ervaarde patiënt duidelijk een afname in nycturie en dysurie en na de vijfde week was zijn urinekweek negatief. Twee maanden na de laatste instillatie werd in de urinekweek toch weer een Klebsiella pneumoniae gevonden. Er werd expectatief gehandeld, omdat hij nauwelijks klinische klachten had. Later kreeg hij nog eenmaal antibiotica vanwege dysurie en nycturie, echter zonder effect. Opnieuw toedienen van de bacteriofagen zorgde voor een afname van de klachten, met tot nu toe blijvend succes.

In de casus werd de overstap gemaakt van antibiotica naar bacteriofagen. Binnen het spectrum van de antibiotische behandelingen waren echter nog andere mogelijkheden geweest. De behandelingsduur van een acute (cysto)prostatitis is 7–28 dagen; die van een chronische (cysto)prostatitis minimaal 28 dagen [8]. De behandelingsduur voor deze patiënt had uitgebreid kunnen worden. Bij de bacteriofagentherapie heeft de patiënt langdurig intravesicale blaasinstillaties gehad. In de richtlijn wordt ook gesproken over blaasinstillaties met antiseptische of antimicrobiële middelen [9]. Er kan dus niet met zekerheid gezegd worden dat de patiënt nooit op deze manier van zijn klachten verlost had kunnen worden. Op enig moment heeft hij echter zelf gekozen voor een poging met fagentherapie en dit ook zelf geïnitieerd.

De fagentherapie heeft in dit geval geleid tot vermindering van de klachten. De laatste jaren krijgt bacteriofagentherapie aandacht in de media als mogelijke oplossing bij de toenemende antibioticaresistentie. Fagentherapie is al eerder onder de aandacht geweest; in 1998 werd door Alisky et al. ook naar de rol van fagentherapie gekeken [10]. Een positief effect binnen de urologie werd beschreven door Alexandra Ujmajuridze et al. [11]. Zij voerden een prospectieve tweefasenstudie uit als pilot voor een gerandomiseerde gecontroleerde studie [11]. In deze studie werden 118 patiënten geïncludeerd met positieve urinekweken voor bepaalde uropathogenen. In vitro lieten de bacteriofagen na adaptaties een sensitiviteit van 75 % (88/118) zien voor de betreffende uropathogenen. In vivo werden negen patiënten behandeld, van wie er zes (65 %) een daling van de bacterietiter lieten zien.

Uit de literatuur zijn twee randomised controlled trials (RCT’s) bekend. Wright et al. onderzochten in hun RCT het gebruik van bacteriofagen bij chronische otitis op basis van antibioticaresistente Pseudomonas aeruginosa, waaruit zij concludeerden dat er bij hun patiënten significante klinische verbetering optrad en een significante verlaging van de bacterietiter [6]. In 2018 voerden Shafiqul et al. een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit naar het gebruik van orale fagen, specifiek voor Escherichia coli, als therapie bij acute bacteriële diarree bij kinderen. Uit die studie bleek dat orale giften van fagen veilig zijn, maar klinische verbetering werd niet gevonden [5]. Het veilig gebruik van fagentherapie wordt door alle drie de studies onderstreept, zo ook in deze casus.

Verder wordt zelfs gespeculeerd over een combinatietherapie van antibiotica en bacteriofagen. In een review van Kutateladze en Adamia wordt de effectiviteit onderzocht van combinatietherapie bij de behandeling van een infectie met de Staphylococcus aureus [12]. In dit onderzoek verbeterde 78 % van de patiënten in de combinatiegroep in vergelijking met 23 % in de controlegroep die monotherapie met antibiotica kregen.

De werkzaamheid en bijwerkingen van fagentherapie zijn onvoldoende beschreven. Naast het mogelijke adaptatievermogen van de bacterie tegen de bacteriofaag, maakt men zich ook zorgen over een ontstekingsreactie die mogelijk op dode bacteriën ontstaat in zo’n kort tijdsbestek. Hier is echter te weinig over opgeschreven om uitspraken over te doen [2, 7].

Deze casus laat zien dat behandeling van een cystoprostatitis met een resistente bacterie soms zeer moeilijk kan zijn. Als antibioticabehandeling faalt, kan behandeling met bacteriofagen mogelijk wel helpen. Zoals ook in de bestaande literatuur wordt beschreven, is het nodig om met behulp van gerandomiseerde gecontroleerde studies te onderzoeken of deze veelbelovende behandeling een rol kan spelen bij de problemen van toenemende antibioticaresistentie.